Hjernens effektive udsmider under lup – Københavns Universitet

Nyheder > Alle nyheder > 2010 > 2010.5 > Effektiv udsmider

31. maj 2010

Hjernens effektive udsmider under lup

Sundhed

Forskere på Det Farmaceutiske Fakultet, Københavns Universitet har skabt en kunstig blod-hjerne-barriere i laboratoriet. Modellen skal gøre dem klogere på et af kroppens mest effektive forsvarsværker - og på sigt medvirke til at mindske antallet af dyreforsøg.

95 procent af alle testede lægemiddelstoffer til behandling af lidelser med rod i centralnervesystemet dumper, fordi de ikke kan passere blod-hjerne-barrieren. Flere og hurtigere tests vil lette arbejdet med at finde morgendagens medicin til behandling af sygdomme som Alzheimers, Parkinsons og depression. Hjernens effektive udsmider under lup

- Blod-hjerne-barrieren har en ekstremt indviklet opbygning - en tredimensionel struktur af blodkar, der sidder helt tæt sammen. Den er altså fysisk tæt, men barrieren er også kemisk tæt, fordi cellerne har nogle heftige transportproteiner, der sørger for, at stoffer der kommer ind i cellerne, øjeblikkeligt bliver smidt ud i blodet igen. Det er et problem, når man forsøger at designe lægemiddelstoffer med virkning på centralnervesystemet - vi har derfor behov for et effektivt screeningsværktøj, der kan tillade os at teste flere stoffer langt hurtigere end i dag, siger Birger Brodin, lektor på Institut for Farmaci og Analytisk Kemi på Københavns Universitet.

Store udfordringer

Modellen består af såkaldte endothelceller isoleret fra en kalvehjerne, som plades ud på et filter med tynde huller og dyrkes i næringsmedier. Endothelceller alene er dog ikke nok. Blod-hjerne-barrierens komplekse struktur gør, at man skal føde cellerne med information - ellers opfører de sig ikke som rigtige blod-hjerne-barriere-celler. Derfor dyrkes kalvecellerne sammen med astrocytceller fra rotter. Astrocytter sørger for kommunikationen mellem cellerne i hjernen - og sender signaler til endothelcellerne, der får dem til at udvikle sig rigtigt.

Men det er en udfordring at skabe et godt værktøj til at prøvekøre den svære vej gennem kroppens mest avancerede forsvar. Foreløbig er det lykkedes forskerne at isolere celler og opbygge en model, der giver lovende resultater. Men barrieren er ikke restriktiv nok endnu.

Færre forsøgsdyr

Forskningsgruppen Drug Transporters in ADME har arbejdet med barrierevæv og cellekulturmodeller i de sidste ti år ud fra et ønske om at undgå dyreforsøg. Af etiske årsager - men også fordi laboratoriemodellerne er væsentligt billigere i drift.

Den kunstige blod-hjerne-barriere kan aldrig helt erstatte dyreforsøg - barrieren er først og fremmest en forsimplet model af virkeligheden, der ikke kan hamle op med en rigtig hjernes kompleksitet. Men som screeningsværktøj i den indledende del af lægemiddeludviklingsfasen kan modellen vise sig særdeles nyttig.

Gruppen har modtaget økonomisk støtte fra Carlsbergfondet til indkøb af en gel-imaging-facilitet , som gør forskerne klogere på de restriktive transportproteiner i blod-hjerne-barrieren.
Faktisk har forskerne netop identificeret et essentielt protein, der har altafgørende betydning for blod-hjerne-barrierens tæthed. En publikation er på trapperne:

- Jo klogere vi bliver på barrierens opbygning, jo mere fyldestgørende en model af virkeligheden kan vi skabe til screening af nye lægemiddelstoffer, fortæller Hans Christians Helms, ph.d.-studerende på projektet.

Laboratoriemodellen åbner på sigt for nye muligheder i udviklingen af lægemidler til behandling af hjernens sygdomme. Forskerne kan forsøge at ændre på lægemiddelstoffer, som ikke af sig selv kan gennemtrænge barrieren - fx ved at koble det gavnlige stof sammen med et molekyle, som hjernen har brug for, og på den måde 'smugle' lægemiddelstoffet over blod-hjerne-barrieren.

Blod-hjerne-barrieren beskytter og opretholder det kemiske miljø omkring hjernecellerne. Den består af blodkar, der adskiller sig fra kroppens øvrige blodkar, idet endothelcellerne, som dækker den indre overflade i blodkarrene, er bundet så fast sammen, at der ikke er porrer eller sprækker i mellem dem. Derudover er blodkarrene omgivet af en ekstra, meget tæt membran, der tillige er dækket af såkaldte gliaceller, som er stjerneformede støtteceller i nervesystemet.
Alt i alt betyder det, at hjernens kapilærer er meget selektive i forhold til hvilke stoffer, der slipper igennem den strenge grænsekontrol. Generelt tillader blod-hjerne-barrieren ikke, at vandopløselige molekyler og ioner trænger igennem, med mindre de får hjælp af særlige transportmekanismer.