28. oktober 2019

Forskere finder ”protein-stillads” til reparation af DNA-skader

Proteiner

På Københavns Universitet har forskere afdækket, hvordan bestemte proteiner stabiliserer beskadiget DNA og støtter kroppens celler i at reparere sig selv. Den nye viden forklarer blandt andet, hvordan personer med pådragne eller medfødte defekter i disse proteiner ikke kan bevare et stabilt DNA, og udvikler sygdomme såsom kræft.

Fena Ochs i laboratoriet hos Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research.
Fena Ochs i laboratoriet hos Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research.

Fakta: DNA-skader og -reparation

  • DNA er livets skabelon og indeholder opskriften på vores krops byggesten, proteinerne.
  • Hos mennesket er DNA-molekylet cirka 2 meter langt i udrullet tilstand. Det findes komprimeret i hver eneste cellekerne.
  • Hver dag opstår der ad flere omgange skader på DNA’et i vores celler. Både af indre og ydre årsager.
  • De værste skader er de såkaldte dobbeltstrengs-brud, hvor begge ender af DNA’et knækker helt fra hinanden.
  • Heldigvis er vores celler udviklet til at kunne overvåge, pleje og reparere DNA’et for at beskytte organismen mod permanent skade.
  • Fejl i disse mekanismer kan være katastrofale og er den grundlæggende årsag til de fleste kræftformer.
  • Forskere fra Københavns Universitet har nu påvist, at DNA-skader i normale celler hurtigt stabiliseres af proteinerne 53BP1 og RIF1.
  • Herefter tiltrækkes det såkaldte proteinskjold, shieldin, som hjælper med selve reparationen af skaden.
  • Fejl i den stabiliserende proces kan føre til, at DNA-skader løber løbsk, inden de kan nå at blive repareret.

Hver dag deler kroppens celler sig millioner af gange, og det kræver stabilt arvemateriale at videreføre den komplette genetiske opskrift fra en celle til en anden, uden at der opstår fejl.

Den opgave er ikke nogen smal sag, da vores DNA konstant bliver påvirket af vores omgivelser og af processer i cellernes eget stofskifte.

Det gør, at DNA-strenge kan knække indtil flere gange i løbet af hver celledeling – især hvis kroppen samtidig udsættes for skadelige livsstilsfaktorer, såsom rygning, eller hvis man har en medfødt defekt i den naturlige DNA-reparation.

Sådanne brud på DNA-strengene kan give irreversible genetiske skader, som i sidste ende kan forårsage fejl i immunsystemet og kroppens naturlige udvikling eller medføre sygdomme som kræft og demens.

Nu er forskere fra Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research på Københavns Universitet imidlertid blevet klogere på, hvordan visse proteiner stabiliserer og hjælper med at reparere ødelagt DNA, inden skaderne når at brede sig.

Studiet er netop publiceret i det videnskabelige tidsskrift Nature.

Kort fortalt opbygger to proteiner kaldet 53BP1 og RIF1 tilsammen et tredimensionelt ’stillads’ omkring de ødelagte DNA-strenge. Stilladset indfanger herefter specielle reparationsproteiner, som der kun findes få af i hver celle, men som er kritisk nødvendige for fejlfri DNA-reparation.

Klik på grafikken nedenfor for at forstørre den.

Infografik om proteinstilladset.”Det er en unik opdagelse. Ved at forstå kroppens naturlige forsvarsmekanisme, kan vi samtidig bedre forstå, hvordan bestemte proteiner kommunikerer og indgår i et netværk for at reparere beskadiget DNA. Det giver os bedre mulighed for at undersøge, hvordan DNA-skader fører til sygdom, og designe lægemidler, der forbedrer behandlingen af patienter med ustabilt DNA,” siger centerdirektør og professer Jiri Lukas fra Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research.

Forhindrer forværrelse

Opdagelsen af det stabiliserende protein-stillads blev gjort ved hjælp af et højt avanceret mikroskop, der tillod forskerne at visualisere objekter på størrelse med en tusindedel af bredden på et hår.

Med den teknologi kan forskerne nu zoome helt ind på levende cellekerner og følge med i, hvordan det beskyttende proteinstillads bliver samlet og vokser frem omkring et DNA-brud.

”Det kan sammenlignes med at lægge gips om et brækket ben. Det stabiliserer bruddet, og forhindrer skaden i at blive værre og nå et punkt, hvor den ikke længere kan heles”, siger førsteforfatteren til det nye studie, postdoc Fena Ochs fra Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research.

Videografik: Mikroskopi af en celle (afgrænset med blåt). De røde plamager er områder med DNA-skader, som stabiliseres af proteiner.

Tilkalder reparatørerne

Tidligere var antagelsen, at de omtalte proteiner kun arbejdede i DNA-skadens nærområde. Men ved hjælp af det kraftige mikroskop kan forskerne nu konstatere, at en fejlfri reparation af beskadiget DNA kræver en langt større, stabiliserende konstruktion.

”Groft omregnet svarer størrelsesforholdet mellem proteinstilladset og DNA-bruddet til forskellen mellem en basketball og et knappenålshoved,” fortæller Fena Ochs.

At proteinstilladset er så meget større end bruddet, understreger ifølge forskerne, hvor vigtigt det er for cellen at stabilisere ikke alene DNA-skaden, men også det omgivende miljø. Simpelthen for at fastholde bruddet og holde DNA’et så intakt og uforstyrret som muligt.

Samtidig mener forskerne, at stilladsets størrelse øger sandsynligheden for at tiltrække cellens få, men højt specialiserede ’reparatører’, som står for selve udbedringen af skaden. Nemlig proteiner fra det såkaldte shieldin-netværk, som forskere fra Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research ligeledes for nylig har identificeret.

Stillads-mangel kan medføre sygdom

En af fordelene ved grundforskning er, at den giver forskere nye molekylære værktøjer til at simulere – og dermed bedre forstå – de forhold, der opstår under udvikling af en given sygdom.

Da forskningsgruppen i dette forsøg forhindrede celler i at opbygge proteinstilladser omkring beskadiget DNA, observerede de eksempelvis, at store dele af det omkringliggende kromosom hurtigt faldt fra hinanden.

Det fik de DNA-skadede celler til at iværksætte alternative forsøg på at reparere sig selv. En desperat strategi, som langt hen ad vejen forværrede ødelæggelserne på arvematerialet, men som ifølge forskerne kan forklare, hvorfor personer, som mangler de vigtige stilladsproteiner, er tilbøjelige til at udvikle sygdomme som følge af ustabilt DNA.

Studiet ”Stabilization of chromatin topology safeguards genome integrity” er udgivet i det anerkendte videnskabelige tidsskrift Nature.

Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research har for nylig fået tildelt en bevilling på 700 millioner kroner til videre grundforskning i de kommende fem år.

Centret er førende inden for proteinforskning og anvender blandt andet højt avanceret mikroskopi, DNA-sekventering, og store datamængder til at finde vigtige proteiner, der kan være mål for nye lægemidler mod en lang række sygdomme.

Bag nogle af centrets banebrydende metoder står blandt andre nobelprismodtager Stefan W. Hell, som gæstede Københavns Universitet den 24. september i år.

Kontakt

Professor og centerdirektør Jiri Lukas
jiri.lukas@cpr.ku.dk
(+45) 23268270

Postdoc Fena Ochs
Fena.ochs@cpr.ku.dk
(+45) 3533 6652

Pressemedarbejder Anders Buch-Larsen
anders.bl@sund.ku.dk
(+45) 93509424