31. januar 2020

Hjernen ”bliver kvalt” i egen væske ved slagtilfælde

Slagtilfælde

Det glymfatiske system, der normalt renser hjernen for affaldsstoffer og ophobede proteiner, ser ud til at spille en stor rolle ved slagtilfælde, viser ny forskning fra Københavns Universitet, DTU og University of Rochester. Det nye studie, der er udført i mus, viser, at hævelse af hjernen (ødem) ved slagtilfælde kan forklares af en farlig cocktail af elektriske impulser og flow af hjernevæske.

Scanningsbilleder af kranier
Hjerneødem er en ophobning af væske i hjernevævet, og det er en alvorlig og potentielt dødelig komplikation i forbindelse med slagtilfælde.

Nye forskningsresultater fra mus, der publiceres i tidsskriftet Science, viser nu for første gang, at det glymfatiske system, der normalt forbindes med rensning af hjernen, ikke virker ordentligt ved slagtilfælde og oversvømmer hjernen, hvilket fremprovokerer ødem og kvælning af hjernecellerne.

”Disse resultater viser, at det glymfatiske system spiller en vigtig rolle i den akutte hævelse af vævet i hjernen efter et slagtilfælde. En større forståelse af denne dynamik, der drives frem af storme af elektriske impulser i hjernen, kan pege os i retning af nye behandlingsstrategier og forbedre udfaldet ved slagtilfælde,” siger Maiken Nedergaard, professor på Københavns Universitet og University of Rochester Medical Center (URMC) og forskningsleder af det nye studie.

Fanget i kraniet
Det glymfatiske system blev opdaget af Maiken Nedergaards forskningsgruppe i 2012 og er et netværk, der udnytter hjernens blodcirkulation. Systemet består af forskellige lag af ”rørlægning” med det indre blodkar, som er omkranset af en ydre tube, der transporterer cerebrospinalvæske (CSV), eller hjernevæske med et andet ord. Systemet pumper væsken gennem hjernevævet, primært mens man sover, og det vasker giftige proteiner og andre affaldsstoffer væk.

Selvom det er velkendt, at slagtilfælde kan medføre ødem, er der få behandlingsmuligheder, og hvor meget hjernevævet hæver afhænger af udbredelsen og placeringen af slagtilfældet i hjernen. Da hjernen er fanget i vores kranie, har den meget lidt plads til at udvide sig. Hvis den hæver meget, kan den presse på blodkar og udvide skaden, da mere hjernevœv dør. I vœrste tilfœlde trykker den øgede væske på vigtige strukturer som hjernestammen, der styrer hjertekar- og vejrtrækningssystemet, og det kan have døden til følge.

Hvis ikke det aftager efter flere timer, kan det føre til et sammenbrud af blod-hjernebarrieren, som igen gør hævelsen irreversibel og potentielt dødelig. Som en sidste mulighed, kan kirurger fjerne en del af kraniet for at afhjælpe trykket på hjernen.

Før disse nye resultater, antog man, at kilden til hævelsen var væske fra blodet og inflammation.

En elektrisk bølge, så oversvømmelsen
Iskæmisk slagtilfælde er den mest udbredte form for slagtilfælde, og det sker, når et blodkar i hjernen blokeres. Da dette forhindrer, at cellerne får den næring og ilt, som de skal bruge for at fungere, bliver de hurtigt kompromitterede og udvider sig, et fænomen man kender som cytotoksisk ødem.

Neuronerne depolariserer i et forsøg på at overleve og aflader opsparede energireserver. Når cellerne affyrer deres energi, udløser de det samme i nabocellerne, hvilket resulterer i en dominoeffekt af en elektrisk bølge, som spreder sig fra slagtilfældets placering i hjernen. 

Ved denne spredende depolarisering udskiller neuronerne store mængder kalium i hjernen. Det høje kalium får muskelceller, der danner væggen omkring blodkarrene, til at trække sig sammen. Disse processer er eksperimentelt observeret og indgår også i en matematisk model, udviklet af lektor Poul G. Hjorth, lektor Erik A. Martens, og masterstuderende Peter A. R. Bork ved Institut for Matematik og Computer Science, Danmarks Tekniske Universitet.

Hjernevæsken flyder ind i det resulterende vakuum, og det oversvømmer hjernevævet, som gør at det døende hjernevœvs-område udvider sig yderligere. De i forvejen skrøbelige hjerneceller drukner nærmest i hjernevæsken. De eksperimentelle observationer kan forklares på et mekanistisk grundlag ved hjælp af den matematiske model. Disse depolariserings-bølger kan fortsætte i hjernen i dage- og endda ugevis efter slagtilfældet og forværre skaderne.

Største nedbrud i hjernefunktion
På Københavns Univeristet har man målt disse bølger af depolarisering, der går rundt i hjernen i med det avancerede udstyr, der er i Panum NMR Core Facility. Her bruger man højteknologiske maskiner til at scanne hjernen hos mus og fremstille billedmateriale af hjerneprocesserne. Dette arbejde blev ledet af Yuki Mori, der er professor på Københavns Universitet.

”Når du tvinger samtlige neuroner, der i sin essens er batterier, til at aflade deres energi, så repræsenterer det det største nedbrud i hjernefunktion, som man kan opnå. Man aflader i princippet hele hjernen på en gang. Samtidig har du det efterfølgende stigning i kalium og iltmangel, som får blodkarrene til at krampe og giver en unormalt stor sammentrækning, som skaber muligheden for at hjernevæsken kan flyde hurtigt ind i hjernen,” siger Humberto Mestre Payne, ph.d.-studerende i Maiken Nedergaards gruppe i Rochester og førsteforfatter til studiet.

De nye resultater kan bane vejen for nye behandlingsstrategier, som kunne bruges sammen med eksisterende terapi, der fokuserer på at normalisere blodtilførslen efter et slagtilfælde. Det kunne også have implikationer for hjernens hævelse ved andre lidelser som traumatisk hjerneskade.

Behandlinger, der blokerer specifikke receptorer på nerveceller kunne potentielt hæmme spredningen af depolarisering. Derudover er flowet af hjernevæsket ind i hjernen styret af vandkanalerne på astrocytter, en vigtig støttecelle. Da forskningsholdet lavede studiet i mus kunne de hæmme disse vandkanaler og signifikant nedsætte flowet af hjernevæske. Lægemidler som påvirker disse vandkanaler er allerede under udvikling som behandling af hjertestop, og de kan potentielt vise sig også at virke mod slagtilfælde.

Studiet er støttet af Novo Nordisk Fonden, Lundbeckfonden og E.U. Horizon 2020, sammen med National Institute of Neurological Disorders and Stroke, the National Institute of Aging, the U.S. Army Research Office, Foundation Leducq Transatlantic Networks of Excellence Program.

 

Læs hele studiet: “Cerebrospinal fluid influx drives acute ischemic tissue swelling”

 

Kontakt:
Professor Maiken Nedergaard
nedergaard@sund.ku.dk
+45 93 56 53 13

Kommunikationskonsulent Mathias Traczyk
mathias.traczyk@sund.ku.dk
+45 93 56 58 35