28. maj 2020

Huden - kroppens største organ og forsvarsværk

Bag om forskningen

Vitaminer, pigment og berøring. Vores hud har mange funktioner og er et vitalt organ, der måske vigtigst af alt beskytter mod virus og bakterier. Men hvad sker der, når noget går galt, og eksem, allergi og psoriasis opstår? Tusindvis af hudsygdomme kan ikke behandles effektivt, fordi videnskaben stadig mangler at finde svar bag mange sygdomme i huden.

En ryg.
Foto: Nathan Dumlao/Unsplash.

Huden er kroppens største organ. Den fungerer som et forsvarsværk og beskytter mod alt fra infektioner til sol og kulde. Den hjælper med at holde på varmen og slippe af med den igen, og den er i stand til at hele sig selv. Ikke mindst er huden en stor, betydningsfuld del af vores identitet og det billede, som vi præsenterer for omverdenen.

Huden er centrum for en milliardindustri af skønhedsprodukter, som lover smukkere, yngre og bedre hud. Problemer med sygdomme i huden, som akne, psoriasis og eksem, kan også være stærkt stigmatiserende.

Der findes omkring 3000 sygdomme i huden, og hudsygdomme er blandt de mest almindelige sundhedslidelser. Det vurderes, at der på verdensplan er næsten 900 millioner mennesker, som lider af en sygdom i huden.

Hudsygdomme har i tidens løb ikke været højt prioriteret som forskningsområde.

Professor og fungerende administrerende direktør for SIC, Charlotte Menné Bonefeld.

Men på trods af den store udbredelse mangler forskere stadig viden omkring, hvorfor mange af hudsygdommene opstår. LEO Foundation Skin Immunology Research Center (SIC) på Københavns Universitet er et af de steder, hvor der forskes i netop det. Her har forskerne særligt fokus på immunsystemet, da det spiller en stor rolle hos cirka halvdelen af alle de hudsygdomme, der findes.

”Hudsygdomme har i tidens løb ikke været højt prioriteret som forskningsområde. Sygdomme i huden kan være utrolig invaliderende og stigmatisere folk. Det er derfor virkelig vigtigt at forske i og finde frem til en bedre forståelse af sygdommene, så vi kan finde effektive behandlinger. Her er forståelsen af, hvordan immunsystemet og huden arbejder sammen et afgørende element,” fortæller professor Charlotte Menné Bonefeld, der er fungerende administrerende direktør for SIC.

30.000 celledelinger i minuttet

Huden fungerer som kroppens barriere mod omverdenen og beskytter kroppens indre. Den fornyer sig selv konstant, og det sker med omkring 30.000 celledelinger i minuttet. Det betyder også, at det yderste hudlag, overhuden eller epidermis, er fuldstændig udskiftet på cirka en måned.

Hudens opbygning.
Vores hud består af tre lag. Epidermis eller overhuden er det øverste lag. Dermis, der også er kendt som læderhuden, er det midterste lag. Hypodermis, der også bliver kaldt subcutis og underhuden, er det sidste lag. Foto: Colourbox

Ud over at fungere som et forsvarsværk har huden en masse andre vigtige funktioner. Det er et sanseorgan, som kan føle berøring, smerte, varme og kulde. Huden er med til at regulere kroppens temperatur, og den producerer D-vitamin og pigment.

Ligesom tarmene har huden også sit helt eget mikrobiom, som udgøres af millioner af virus, bakterier og svampe. De fleste er dog gode mikroorganismer, som hjælper med at beskytte huden og interagerer med immunsystemet.

Huden er en del af immunsystemet, som en medfødt anatomisk barriere. Det samme er eksempelvis slimhinderne i lungerne med sine fimrehår eller spyttet i munden, som kan hæmme eller dræbe fremmede organismer.

Men huden er også et af de steder i kroppen, hvor der er flest immunceller. De beskytter mod infektioner, virus og unormale celler, som kan være tegn på sygdom.

Immunsystemet har en hukommelse, og gennem livet lærer det at genkende patogener – mikroorganismer, som er sygdomsfremkaldende - og bliver typisk stærkere gennem barndommen og det tidlige voksenliv, da man udvikler mere og mere immunitet. Det bliver kaldt den erhvervede immunitet.

Det betyder, at der er nogle sygdomme, man kan blive immun over for og kun få én gang i livet, som eksempelvis mæslinger og andre børnesygdomme.

Et immunsystem, der angriber sig selv

For helt at kunne forstå hudens rolle og hudsygdomme, er man nødt til at forstå immunsystemet, og hvordan det fungerer.

Immunsystemet består af millioner forskellige typer af celler. Her er nogle af de vigtigste de såkaldte T- og B-celler. En af B-cellernes vigtigste opgaver er at producere antistoffer, som angriber antigener ved at binde sig til dem.

T-celler.
T-celler bliver undersøgt. Inden forskerne arbejder med t-celler, bliver de oprenset for blod. Foto: Anton Willemann.

Et antigen kan udløse en reaktion fra immunsystemet. Antigener er molekyler, der er en del af fremmede celler, bakterier, svampe og virus, men også kroppens egne celler. Et rask, velfungerende immunsystem reagerer dog kun på de antigener, der sidder på farlige organismer.

Antistofferne, som B-cellerne producerer, er en vigtig del af immunsystemets hukommelse. De kan huske og genkende det indtrængende antigen for eksempel fra et virus.

Immunsystemet er som et symfoniorkester, hvor det hele skal gå op i en højere enhed for at kunne fungere.

Professor Anders Woetman.

Det vil sige, at hvis man bliver udsat for den samme virusinfektion, kan antistoffet anden gang genkende virusset og lynhurtigt aktivere immunsystemet og få slået sygdommen ned. På den måde bliver man immun.

T-cellerne har mange forskellige opgaver og opdeles i flere typer. Nogle T-celler hjælper med at aktivere og styre immunforsvaret, mens de såkaldte dræber-T-celler kan slå inficerede celler og indtrængende mikroorganismer ihjel.

Professor Anders Woetmann, LEO Foundation Skin Immunology Research Center, sammenligner immunsystemet med et orkester, hvor T-cellerne er dirigenten, der orkestrerer det hele.

”Når der kommer en infektion, bliver immunsystemet aktiveret. Det er aktiveret lige så længe, infektionen er der. Så snart infektionen forsvinder, bliver man rask, og immunsystemet bliver så at sige deaktiveret. Men hvis den proces går skævt, er immunsystemet potentielt rigtig farligt. Her er hudsygdomme jo bare et eksempel,” fortæller Anders Woetmann og fortsætter:

”Immunsystemet er som et symfoniorkester, hvor det hele skal gå op i en højere enhed for at kunne fungere. Nogle gange går en eller anden funktion i immunforsvaret skævt, og så spiller orkestret falsk eller ude af takt. I centrum af det hele står T-cellerne og dirigerer. T-cellerne spiller en central rolle for utrolig mange hudsygdomme, og det er derfor, det er så vigtigt at forstå og forske i deres rolle.”

Oprensning.
Forskerne bruger blandt andet små magneter, som blodprøven løber igennem, til at oprense blodet fra t-cellerne. Foto: Anton Willemann.

Når det går galt for immunsystemet, kan det komme til at angribe uskadelige fremmede antigener. Det kan eksempelvis være nikkel og stoffer i parfume, som er tilfældet ved allergi over for de to stoffer.

Andre gange opstår der en fejl, når immunsystemet skal skelne mellem kroppens egne celler og fremmede organismer. Derved kan immunsystemet begynde at gå til angreb på ufarlige, gode celler i kroppen. Når cellerne reagerer på kroppen selv, er de blevet autoreaktive.

Det er det, der sker ved autoimmune sygdomme, som eksempelvis hudsygdommen psoriasis. Det er omkring 165.000 danskere, som døjer med psoriasis, der er en arvelig og kronisk sygdom. Der findes forskellige behandlinger, der kan lindre og dæmpe symptomerne, men ingen kur.

Det vides endnu ikke, hvorfor sygdommen opstår. Men man ved, at T-cellerne spiller en stor rolle. Ved psoriasis er T-cellerne overaktive og fungerer ikke, som de skal. I stedet for at angribe eksempelvis en infektion, angriber T-cellerne raske hudceller.

”Ved psoriasis bliver der hidkaldt alle mulige andre immunceller, men det er T-cellerne, der står centralt i at orkestrere, hvad der går galt. På en eller anden måde bliver de kronisk aktiveret. De er overaktive, og de bliver ved med at være aktive, selvom der ikke er en infektion.”

”Lige nu er det en symptomkur, der findes til psoriasis. Vi kan fjerne symptomerne, men ikke årsagen til sygdommen. Vi vil rigtig gerne vide, hvorfor sygdommen opstår, og ikke bare hvordan det sker. Hvis vi kan nå derhen, så kan man begynde at kurere,” fortæller Anders Woetmann.

En anden sygdom, hvor T-cellerne er helt centrale, er ved en særlig type lymfekræft i huden, også kaldet kutant T-cellelymfom. Her begynder sygdommen i T-cellerne, som bliver dysfunktionelle og begynder at dele sig uden kontrol. Det fører til, at hudbarrieren så at sige bliver defekt, og patienterne får svære infektioner. Hvorfor sygdommen opstår, og T-cellerne bliver overaktive, er heller ikke kendt.

Vækstmedier.
Et køleskab med såkaldte vækstmedier, som forskerne bruger til at gro celler i. Vækstmedier efterligner blodets næringsstoffer, så cellerne kan vokse. Foto: Anton Willemann.

Der findes mere end dobbelt så mange T-celler i huden som i blodet. Rigtig meget forskning inden for hudsygdomme centrerer sig om netop T-celler, deres funktion og hvordan de interagerer med hinanden og resten af immunsystemet.

En anden sygdom, der bliver forsket meget i, og hvor T-celler også spiller en central rolle, er atopisk eksem.

Eksem i barndommen baner vejen til allergier

Det er omkring 20 procent af alle børn, som i større eller mindre grad får atopisk eksem, også kendt som børneeksem. Lidelsen viser sig som rødt udslæt med tør, kløende hud, der nogle gange kan væske. Det er en sygdom, som de fleste vokser fra. For to ud fra tre forsvinder eksemet, inden de rammer puberteten.

Vi kender rigtig mange faktorer, der øger risikoen for eksem, men grundlæggende ved vi ikke, hvorfor man får det.

Klinisk professor Jacob P. Thyssen.

Klinisk professor Jacob P. Thyssen forklarer, at man har en barrieredefekt i huden og et overaktivt, dysfunktionelt immunsystem, når man har eksem.

Sygdommen kan ikke kureres, og det er stadig uvist, hvorfor nogle får eksem, og andre går fri. Men forskerne ved, at eksempelvis geografi, fødselsmåned og at være udsat for såkaldt hårdt vand, når man bader, har en betydning.

”Vi kender rigtig mange faktorer, der øger risikoen for eksem, men grundlæggende ved vi ikke, hvorfor man får det. Vi kan se, at atopisk eksem er meget hyppigere i Norden. De, som vokser op i et område med meget kalk i vandet som i Østdanmark, og bader i det, har også mere eksem.”

”Årstid spiller også en rolle. De personer, som er født om efteråret og vinteren i Danmark, har mere eksem. Kulde er dårligt for ens hudbarriere, så det er formentlig, fordi vejret er koldt,” fortæller Jacob P. Thyssen, der arbejder på Herlev og Gentofte Hospital og LEO Foundation Skin Immunology Research Center.

Forskerne har også fundet en sammenhæng mellem det at have børneeksem og senere at udvikle fødevareallergi, astma og høfeber. Sammenhængen kommer an på sværhedsgraden af eksemet.

Personer med mild børneeksem udvikler ikke nødvendigvis andre allergier. Til gengæld udvikler cirka halvdelen af alle personer med svær børneeksem også astma senere i livet.

Børneeksem.
Et barn med børneeksem. For to ud fra tre forsvinder eksemet, inden de rammer puberteten. Foto: Colourbox.

”Det starter ofte med, at man får børneeksem. Senere kommer fødevareallergien, så astma og til sidst høfeber. Det er som om, at allergierne falder i række i takt med, at barnet bliver ældre. Der er en klar sammenhæng mellem at have alle de her sygdomme og at have svær atopisk eksem.”

”Det er ikke alle med atopisk eksem, der udvikler de her allergier. Men omvendt, hvis man kigger på eksempelvis 100 børn, der har fødevareallergier, så vil næsten alle også have atopisk eksem. Atopisk eksem er så at sige startskuddet eller porten ind til rigtig mange allergier. Men det er ikke alle, der går igennem den port,” fortæller Jacob P. Thyssen.

Derfor forsker Jacob P. Thyssen og hans kolleger blandt andet i at kunne forudsige, hvilken løbebane et barn er på: Er det et barn, der vokser fra sit børneeksem, som de fleste? Eller er det et barn, der vil ende med også at få de andre allergier? På den måde håber forskerne, at man vil kunne sætte tidligere ind med behandling og rådgivning.

Selv om de fleste børn vokser fra deres børneeksem, kan sygdommen stadig vise sig at have betydning senere i livet. Har man først lidt af børneeksem, har man nemlig højere risiko for at udvikle andre eksemer, heriblandt arbejdsbetinget håndeksem.

Kontaktallergi koster samfundet millioner

Kontaktallergi eller allergisk kontakteksem er blevet en folkesygdom. Cirka 20 procent af hele befolkningen vurderes at have kontaktallergi. Det kan være over for en lang række forskellige kemiske stoffer, som eksempelvis findes i parfume, rengøringsmidler og skønhedsprodukter.

Nogle arbejdsgrupper er i særlig risiko for at udvikle kontaktallergi og eksem. Eksempelvis sygeplejersker, som vasker meget hænder i løbet af en arbejdsdag og er udsat for hudirritationer som sæbe og vand. En yderligere risikofaktor er at have haft atopisk eksem som barn, fordi man i så fald har en sart hudbarriere.

Vasker man ofte hænder i løbet af sin arbejdsdag, har man altså større risiko for at udvikle håndeksem: Et såkaldt irritativt kontakteksem, hvor hudbarrieren er blevet ødelagt.

En ødelagt hudbarriere kan også føre til allergier over for eksempelvis kemiske stoffer i gummihandsker og sæbe. Sker det, bevæger man sig henimod at have kontaktallergi.

T-celler.
T-celler fra en mus bliver undersøgt. T-celler spiller en vigtig rolle i kontaktallergi. Cellerne kan ikke ses med det blotte øje og bliver undersøgt i mikroskop. Foto: Anton Willemann.

”Atopisk eksem er udgangspunkt for to retninger: Den allergiske retning og den arbejdsbetingede retning, som kan føre til allergisk eller irritativt kontakteksem eller begge dele. Personer med atopisk eksem er derfor en sygdomsgruppe, hvor det virkelig giver mening at forsøge at hjælpe tidligt og sørge for, at de personer ikke udvikler hudproblemer.”

”Kontaktallergi og –eksem er i princippet ufarlig, da det ikke giver anafylaksi som allergi over for mad. Det er ikke livsfarligt. Men det kan være meget generende, endda i sådan en grad, at det kan ødelægge ens livskvalitet, at man kan miste sit arbejde, og at man ikke kan bruge sin uddannelse. På den måde er det også en allergi, som er meget dyr for samfundet,” fortæller Jacob P. Thyssen.

Det vurderes, at kontakteksem årligt koster samfundet mere end 800 millioner kroner. Medregner man andre former for eksem og allergi, ender det årlige beløb i milliarder.

Gennem det seneste årti er der dog kommet nye forskningsteknikker, som har potentiale til markant at rykke ved ikke kun kontaktallergi, men hele forskningsområdet for hudsygdomme

Cellesekventering og et atlas over huden

Sidste år kortlagde forskere fra LEO Foundation Skin Immunology Research Center og Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research i samarbejde med internationale forskere for første gang sammensætningen af proteiner i huden.

Den kortlægning blev fundamentet for et slags atlas over hudens proteiner kaldet the proteomic skin atlas. I alt karakteriserede forskerne knap 11.000 proteiner i huden. Det gjorde de ved hjælp af analyser af vævsprøver, som var taget fra overskudshud fra operationer.

Forskerne anvendte den avancerede teknologi massespektrometri til at studere og karakterisere proteinerne i huden. Atlasset viser, hvordan rask hud ser ud, og med det bliver det nu muligt for forskere at sammenligne rask hud med syg hud.

Dermed kan de kortlægge og undersøge de største forskelle mellem rask og syg hud, der kan rumme forklaringer på, hvorfor forskellige sygdomme opstår. På den måde er håbet, at atlasset kan hjælpe forskningen til at finde nye og bedre behandlinger af hudsygdomme som eksempelvis psoriasis og eksem.

Single cell sequencing-maskine
Single cell sequencing vil være med til at revolutionere vores forståelse af hudsygdomme og sygdomme generelt ifølge Anders Woetmann. Foto: Simon Skipper.

En anden teknik, som forskningen har store forhåbninger til, er single cell sequencing: En teknik til at sekventere individuelle celler. Sekventering betyder, at strukturen på DNA eller RNA bliver identificeret. Men ofte når DNA bliver sekventeret, bliver det gjort på vævsprøver eller hele cellepopulationer.

Med den metode er det ikke muligt at se forskellene på de enkelte celler, som alle er unikke. Single cell sequencing gør det derimod muligt at undersøge og sekventere på et helt nyt niveau og kun kigge på én celle ad gangen.

Teknikken vil rykke forståelsen af rigtig mange sygdomme langt, mener Anders Woetmann.

”En enkelt celle kan påvirke ret mange andre celler omkring sig. Hvis du har én celle, der opfører sig mærkeligt, og titusinder andre celler, som ikke opfører sig mærkeligt, så drukner den enkelte celle i den store masse. Men med single cell sequencing vil vi kunne finde og identificere den slags celler.”

”Vi vil kunne få en forståelse af cellernes sammenspil og finde små usædvanlige undergrupper, som vi ikke har kendt før. Vi vil formentlig kunne finde nogle celler, som kan noget, vi aldrig har vidst. Det vil være med til at revolutionere vores forståelse af hudsygdomme og sygdomme generelt,” siger Anders Woetmann.