4. maj 2021

Resistens mod leukæmibehandling kan undgås med personlig medicin

Kræft

T-celle akut lymfoblastisk leukæmi er en aggressiv form for kræft, der mest rammer børn. Standardbehandlingen er kemoterapi, men cirka en ud af fire patienter reagerer ikke på behandlingen eller udvikler resistens mod den. Nu har forskere fra Københavns Universitet fundet frem til en kombinationsbehandling, der potentielt vil kunne gavne disse patienter og forøge overlevelsesprocenten.

mass spectrometry — Ved at bruge massespektrometri, kan forskerne analysere samtlige proteiner (proteomet) i en celle på én gang.

T-celle akut lymfoblastisk leukæmi (T-ALL) er en meget aggressiv type af blodkræft. Den er relativt sjælden, men tiltrækker sig alligevel en del opmærksomhed, fordi den oftest rammer børn under 20 år. Standardbehandlingen for T-ALL medfører massiv kemoterapi, der har gunstige resultater med en samlet overlevelsesprocent på 75 efter fem år.

Imidlertid reagerer nogle patienter ikke på denne behandling, eller de reagerer kun i en kort periode, hvorefter sygdommen vender tilbage. Disse patienter har derfor brug for alternative behandlinger.

Forskere fra Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, Københavns Universitet, har nu identificeret en kombinationsbehandling, der potentielt vil kunne gavne patienter, der ikke reagerer på standard kemoterapi.

”Vores undersøgelse tyder på, at vi vil kunne bruge personlig medicin til at ramme kræftcellerne i den undergruppe af T-ALL-patienter, der ikke indledningsvis reagerer på eller holder op med at reagere på standard kemoterapi. Ved at kombinere to specifikke proteinhæmmere har vi vist, at vi kan opnå en stærk og holdbar effekt på at hæmme leukæmicellevækst. Dette kan potentielt forbedre den samlede overlevelsesprocent for T-ALL-patienter,” siger Giulia Franciosa, adjunkt ved Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research.

Fokus på to proteiner for at undgå resistens

Størstedelen af T-ALL-patienter har mutationer i det såkaldte Notch1-gen. Denne mutation medfører, at en celleoverfladereceptor fremmer væksten af kræftceller. Ved at bruge et lægemiddel, der hæmmer denne receptor, er det muligt at forhindre kræftcellerne i at dele sig og vokse. Desværre er kræftcellerne gode til at tilpasse sig og udvikler i mange tilfælde resistens mod Notch-inhibitoren.

”Den udfordring, vi står overfor med lægemiddelresistens, er meget vanskelig at takle, så længe vi kun fokuserer på ét protein ad gangen, i dette tilfælde Notch1-receptoren. Derfor har vi ledt efter en behandlingsform, der fokuserer på to proteiner på samme tid, hvilket gør det meget sværere for kræftcellerne at udvikle resistens. Og nu vi har fundet én,” siger Giulia Franciosa.

Massespektrometribaseret proteomics giver objektive svar

Ved at sammenligne celler, der er modtagelige for Notch-hæmning, med celler, der er resistente – enten fra starten eller over tid – identificerede forskerne et specifikt signalprotein, der er skyld i lægemiddelresistensen: Kinase C. Ved at fokusere på begge proteiner på samme tid, var de i stand til at eliminere resistensen.

”Vi brugte såkaldt højopløselig massespektrometribaseret proteomics til at studere de underliggende molekylære mekanismer, der er skyld i resistensen. Proteomics-teknologien giver os mulighed for at analysere hele proteinsættet, proteomet, der er til stede i en celle på én og samme tid. Ved brug af denne teknik kan vi objektivt kortlægge forskelle og ligheder mellem de responsive og ikke-responsive celler. Og det er på den måde, vi fandt ud af, at proteinkinase C-aktivitet stiger i resistente celler,” siger Jesper Velgaard Olsen, professor ved Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research.

Forskerne håber, at deres opdagelse med tiden kan bruges til behandling af T-ALL-patienter, der ikke tolererer eller reagerer på standard kemoterapi.

Undersøgelsen “Proteomics of resistance to Notch1 inhibition in acute lymphoblastic leukemia reveal targetable kinase signatures” er offentliggjort i Nature Communications.