Krigeriske genetiske parasitter kan føre til nye forsvar mod farlige bakterier

CRISPR-Cas er de seneste 10 år blevet lidt af en superstjerne som genredigeringsværktøj med revolutionerende potentiale især indenfor sundhedsvidenskaben. Den naturlige fremkomst af CRISPR-Cas, har oprindeligt været kendt som immunforsvar i bakterier, men har vist sig mere mangfoldige og alsidige i naturen end forskerne oprindeligt troede. Nu har en gruppe forskere fra Biologisk Institut undersøgt udbredelsen af CRISPR-Cas-systemer i plasmider.

Forskerne har undersøgt over 30.000 komplette plasmid-genomer og fundet CRISPR-Cas i ca. tre procent af tilfældene. Det er en høj andel, også hvis man sammenligner med bakterier. De har desuden fundet forskellige repræsentanter for hele fem ud af seks kendte typer af CRISPR-Cas i de undersøgte plasmid-genomer. Resultaterne viser altså, at CRISPR-Cas systemer er udbredte og mangfoldige i plasmider, og desuden at de, for langt hovedparten, er målrettet andre plasmider.

”Det er spændende, fordi det dels underbygger en nyere forståelse af plasmider, med en højere grad af selvstændighed fra deres værtsceller, der typisk er bakterier. Men også fordi det på sigt kan åbne veje til bekæmpelse af virulens og resistens i bakterier, som plasmiderne er med til at sprede,” siger en af hovedforskerne, Rafael Pinilla-Redondo fra Biologisk Institut på Københavns Universitet.

CRISPR fungerer som en form for genetisk GPS, hvor en lagret hukommelse af fremmede DNA-bidder kan bruges til at lokalisere et mål for ”gensaksen” Cas. I størstedelen af studiets fund, var det DNA fra andre plasmider man fandt i CRISPR-Cas-systemernes immun-hukommelse, og dermed altså placeret i sigtekornet.

Del af et paradigmeskifte

Det tyder, ifølge forskerne, på en indbyrdes kamp om ressourcerne imellem plasmider, og på at plasmiderne tjener egne interesser ved at arbejde aktivt for at forhindre andre plasmider i at få adgang til samme værtsbakterie, som de selv huserer i. I denne kamp bruger de CRISPR som våben.

Forskerne havde sideløbende mulighed for at undersøge værtsbakterierne - til de over 30.000 plasmider - for de samme CRISPR-Cas-sekvenser. Ideen var at undersøge om sekvenserne kunne findes parallelt i værtscellernes DNA, men det var generelt ikke tilfældet.

”Begge dele tyder på at plasmider har en høj grad af selvstændighed fra de bakterier, de har hjemme i. Selvom plasmider afhænger af værten, er de genetisk uafhængige enheder, der også tjener deres egne interesser. Deres CRISPR-Cas-indhold er et godt eksempel på denne selvstændighed,” siger Rafael Pinilla-Redondo.

De nye forskningsresultater bliver en del af en udvikling i mikrobiologien, som forskerne beskriver som et paradigmeskifte.
I mikrobiologien taler man om genflow, det vil sige når genetisk materiale bevæger sig mellem celler. Nogle mobile genetiske elementer slipper ind, til gavn eller skade for cellen, mens andre bliver stoppet. Her har det længe været den almindelige forståelse, at det er bakterierne, der styrer genflowet.

Paradigmeskiftet peger ind i en forståelse, hvor bakterier spiller en langt mindre vigtig rolle, snarere som det bagtæppe genflowet udspiller sig på.

”Hvad man tidligere antog var bakterier, som arbejdede for at beskytte sig selv mod genetiske parasitter, som vira og plasmider, skal måske snarere forstås lidt som de parasitter, der sidder på fx en ko og kæmper indbyrdes om, hvem der skal have lov at sidde bag øret” forklarer Rafael Pinilla-Redondo.

Giver os muligvis nye våben mod antibiotika-resistens

Den nye viden om plasmiders brug af CRISPR kan få betydning, for måden vi i fremtiden bekæmper farlige bakterier på. Plasmiderne er nemlig centrale for spredning af skadelige gener imellem bakterier gennem såkaldt horisontal genoverførsel.

Den spredning af genetisk materiale er afgørende for bakteriers evne til at tilpasse sig nye miljøer og udfordringer. Fra en bakterie med antibiotika-resistens vil et plasmid kunne kopiere sig selv, og bære egenskaben videre til andre omkringliggende bakterier, som en del af sit egen dna.

Derfor kan plasmidernes indbyrdes kampe hjælpe forskerne med at blive klogere på måder at bekæmpe dem.

”Ved at forstå hvordan plasmider konkurrerer indbyrdes, vil vi måske kunne lære at bremse dem og dermed også deres spredning af antibiotika-resistens og virulente, skadelige egenskaber mellem bakterier,” siger Søren Johannes Sørensen, der er professor i mikrobiologi og medforfatter til forskningsartiklen.

”På sigt er det muligt, at vi vil kunne gøre plasmidernes strategier til vores og anvende dem direkte som redskaber. Uden at låne fra naturen kan vi være ret begrænsede. Men kan vi lære plasmidernes styrker og svagheder fra dem selv, er der muligheder,” siger han.