6. marts 2020

Neuroforskere finder ny struktur af vigtigt protein i hjernen

Transporter

En ny struktur af en såkaldt "neurotransmitter: sodium symporter" er blevet kortlagt på Københavns Universitet. Opdagelsen gør forskerne klogere på signalstoffer i hjernen og kan føre til bedre lægemidler mod eksempelvis ADHD, depression og epilepsi.

Animation af transporteren LeuT’s fire stadier sat sammen til en fuld cyklus.
Animation af transporteren LeuT’s fire stadier sat sammen til en fuld cyklus.

Efter fem års forsøg er det lykkedes forskere fra Københavns Universitet at krystallisere og kortlægge en hidtil ukendt form af LeuT, et bakterielt protein, der tilhører samme familie af proteiner som hjernens såkaldte neurotransmitter-transportere.

Disse transportere er særlige proteiner, der sidder i cellemembranen. Som en slags støvsuger genoptager de transmitterstoffer, nervecellerne frigiver, når de skal sende et signal til andre neuroner.

Med andre ord kan opdagelsen måske føre til bedre lægemidler.

Kamil Gotfryd, lektor

Nogle lægemidler eller stoffer fungerer ved at blokere transporterne, så mængden af bestemte transmitterstoffer øges uden for nervecellerne. For eksempel hæmmer antidepressiva genoptagelsen af signalstoffet serotonin, mens et euforiserende stof som kokain hæmmer genoptagelsen af signalstoffet dopamin.

”Transportere er ekstremt vigtige for at regulere signaleringen mellem nerveceller i hjernen og dermed ligevægten for, hvordan hele systemet fungerer. Du kan ikke undvære dem,” siger Kamil Gotfryd, førsteforfatter og lektor ved Biomedicinsk Institut, der under studiets udarbejdelse var postdoc på Institut for Neurovidenskab.

”Den nye opdagelse giver os ikke alene større grundvidenskabelig viden om de komplekse transportproteiner. Den har også perspektiver i forhold til at udvikle farmakologiske måder, hvor vi kan ændre transporternes funktion. Med andre ord kan opdagelsen måske føre til bedre lægemidler,” tilføjer han.

Fra bakterier til menneskehjerner

Transportere stammer evolutionært fra de mest primitive bakterier, der har udviklet dem til at optage næringsstoffer fra omgivelserne for at overleve. For eksempel i form af aminosyrer.

Transportere er ekstremt vigtige for at regulere signaleringen mellem nerveceller i hjernen.

Kamil Gotfryd, lektor

Siden er transportere blevet specialiseret til at udføre en lang række forskellige funktioner, for eksempel at transportere signalstoffer ind i nerveceller i menneskehjernen. Men grundprincippet er det samme, nemlig at transporteren fungerer ved at åbne og lukke sig mod skiftevis det indre og ydre af en celle.

Når en transporter er åben udadtil, kan den opfange transmitterstoffer eller aminosyrer. Herefter skifter proteinet ved hjælp af natrium-ioner struktur, så det lukker udadtil og i stedet åbner sig mod cellens indre, hvor det transporterede stof frigøres og optages.

Fuld cyklus

Inden for de seneste år har man ved hjælp af røntgenkrystallografi kortlagt strukturen for tre af transportmekanismens stadier: Udadvendt åben, udadvendt lukket og indadvendt åben.

Vores studie er i virkeligheden – vil jeg tillade mig at sige – ”the missing link”.

 Ulrik Gether, professor og institutleder

For at bevægelsen kan være komplet, har forskere længe kunnet konkludere, at der også må findes et stadie, hvor proteinet er indadvendt lukket. Da en sådan struktur er ustabil, har det dog længe været vanskeligt at fastfryse denne og dermed kortlægge den.

Men nu er det altså efter mange forsøg lykkedes forskere på Københavns Universitet at fastholde en transporter for signalstoffet leucin – en LeuT – i netop det stadie.

”Vi har arbejdet med det i fem år, og uanset hvad vi gjorde, fik vi aldrig den struktur, vi gerne ville have. Men pludselig var den der,” siger professor og institutleder Ulrik Gether fra Institut for Neurovidenskab.

”Vores studie er i virkeligheden – vil jeg tillade mig at sige – ”the missing link”. Den her struktur har manglet og har været vigtig for at forstå hele den cyklus, som transporteren går igennem,” tilføjer han.

Nøgle til mere

Ulrik Gether forklarer, at nøglen til at løse den langvarige gåde blev dels en mutation af transporteren og dels en udskiftning af stoffet leucin med det beslægtede, men lidt større molekyle fenylalanin.

Den kombination fastholdt så at sige transporteren den længe nok i den ønskede position, til at forskerne kunne oprense, krystallisere, og kortlægge dens struktur.

Pludselig var den der.

Ulrik Gether, professor og institutleder

Samtidig forklarer Ulrik Gether, at den store lighed mellem forskellige typer transportere tillader forskerne at trække paralleller til transporterne for en lang række andre signalstoffer.

”Nu hvor vi er blevet klogere på LeuT, kan resultatet overføres til transportere for andre signalstoffer. Vi mener, at vi kan generalisere og lave bedre modeller for eksempelvis dopamin, serotonin og GABA-transporterne, som er mål for lægemidler til behandling af henholdsvis ADHD, depression og epilepsi,” siger Ulrik Gether.

Næste skridt er ifølge institutlederen at arbejde videre med transporterne, der findes i de menneskelige nerveceller.

Om studiet

Læs forskningsartiklen i Nature Communications: ”X-ray structure of LeuT in an inward-facing occluded conformation reveals mechanism of substrate release”

Resultaterne er fundet med hjælp fra forskere på Aarhus Universitet samt amerikanske forskere på Columbia University og Cornell University.

Studiet er blevet til med støtte fra blandt andre Danmarks Frie Forskningsfond, Lundbeckfonden, Carlsbergfondet og EU.

Kontakt

Ulrik Gether, professor og institutleder
(+45) 28757548
gether@sund.ku.dk

Kamil Gotfryd, lektor
(+45) 41402869
kamil@sund.ku.dk

Anders Buch-Larsen, kommunikationskonsulent
(+45) 93509424
anders.bl@sund.ku.dk